Un 10 por ciento de las personas con FQ en los EE. UU. tiene dos mutaciones raras y sin sentido. De ellos, se prevé que alrededor del 3 por ciento de estos individuos tienen mutaciones que pueden responder a los moduladores que corrigen la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés).
A través de un proceso llamado "theratyping", la Fundación apoya las pruebas de laboratorio para identificar las mutaciones que responden a los moduladores CFTR aprobados actualmente. Si alguna de las pruebas arroja resultados positivos, la Fundación lo compartirá con el fabricante del medicamento.
Alrededor del 7 por ciento de las personas con FQ tiene una combinación de dos mutaciones sin sentido y otras mutaciones raras que no producen la proteína CFTR. Debido a que estos individuos no producen proteína CFTR, no pueden aprovecharse de los moduladores de CFTR. Necesitarán diferentes terapias para corregir la causa subyacente de su enfermedad.
Estamos estamos financiando muchos estudios científicos para desarrollar nuevos tratamientos para esta población a través del Paseo a la Cura, una ambiciosa agenda de investigación para acelerar los tratamientos y el desarrollo de fármacos para la causa subyacente de la enfermedad, y últimamente encontrar una cura.
Terapias potenciales para mutaciones sin sentido
Las mutaciones sin sentido (también conocidas como mutaciones "x" o "stop") hacen que la producción de la proteína CFTR se detenga prematuramente. Esto resulta en una proteína acortada y no funcional, entonces la célula la reconoce como defectuosa y la destruye.
Se está buscando compuestos que podrían permitir que la parte de la célula que produce proteínas anule las señales prematuras de detener, para que se pueda producir una proteína de larga completa. Estos compuestos se conocerían como agentes de "readthrough" porque podrían "leer" las señales prematuras de detener.
En enero de 2021, la Fundación otorgó hasta $2 millones de dolares a Eloxx Pharmaceuticals para apoyar el programa clínico global de fase 2 de ELX-02, un agente de "readthrough" potencial para tratar a personas con FQ que tienen mutaciones sin sentido. En mayo de 2021, la Fundación otorgó a Eloxx $2.6 millones adicionales para examinar su biblioteca de compuestos para identificar otros posibles agentes de "readthrough".
Las mutaciones sin sentido también acortan la cantidad de tiempo que el ARNm que codifica la proteína CFTR permanece en la célula, disminuyendo así la cantidad de proteína que se puede producir. Por lo tanto, también estamos investigando formas de estabilizar selectivamente el ARNm para que no se degrade tan rápidamente.
La organización sin fines de lucro Southern Research, en colaboración con la Universidad de Alabama en Birmingham y la Fundación sobre la Fibrosis Quística, ha utilizado un proceso sofisticado de detección para identificar compuestos en su biblioteca química que promueven "readthrough" y estabilizan el ARNm. La Fundación, que inició el proyecto en 2015, lo ha otorgado hasta $9.2 millones de dolares durante cinco años. El programa continúa a caracterizar los éxitos que surgieron de su proceso de selección.
En mayo de 2018, la Fundación otorgó a Icagen Inc. hasta $11 millones de dolares para un programa de varios años de descubrimiento de fármacos para identificar compuestos en su biblioteca química como posibles agentes de "readthrough". Icagen también utilizará modelos informáticos para simular cómo podrían funcionar millones de candidatos a fármacos para suprimir las mutaciones sin sentido en el gen CFTR. La compañía planea utilizar el proceso de modelado por computadora, un método destinado a acelerar el descubrimiento de fármacos, para identificar y desarrollar "familias de moléculas" que sean adecuadas para convertirse en fármacos.
Además, el Laboratorio de Terapéutica de la Fundación ha desarrollado su propio proceso de selección y colección de células con diferentes mutaciones que causan FQ para identificar compuestos que podrían valer la pena desarrollar en medicamentos. Hasta ahora, el laboratorio ha examinado cerca de 200.000 compuestos para identificar aquellos que pueden funcionar en mutaciones sin sentido de CFTR y justificar un mayor desarrollo.
Los científicos del laboratorio también están encabezando una iniciativa para coleccionar y cultivar células de personas con FQ con mutaciones sin sentido para aumentar la diversidad de la colección de células del laboratorio. Estas células serán fundamentales para los estudios de detección para identificar nuevos medicamentos y otras posibles opciones de tratamiento. Estas líneas celulares se pondrán a disposición de empresas y científicos de la FQ para avanzar la investigación en esta área. La Fundación ha estado coleccionando estas células en sitios alrededor de los EE. UU. como parte de un estudio llamado RARE.
Terapia de ARN
La terapia de ácido ribonucleico (ARN) es otro tratamiento potencial para aquellos con mutaciones raras y sin sentido que también podría beneficiar a todas las personas con FQ independientemente de su mutación.
La Fundación está aplicando dos enfoques diferentes de terapia de ARN. El primer enfoque es entregar ARNm de CFTR normal a las células que necesitan producir la proteína CFTR.
El segundo enfoque usa ARNt, un componente clave en la capacidad de la célula para traducir el ADN en una proteína. Una empresa apoyada por la Fundación está explorando la entrega de un supresor de ARNt que permitiría a la célula leer señales prematuras de parada para producir proteínas CFTR de larga completa.
Terapia con oligonucleótidos antisentido
Se está explorando la terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO, por sus siglas en inglés) para corregir los efectos de mutaciones raras, como las mutaciones de empalme, que interrumpen la producción de ARN mensajero (ARNm). Debido a que el ARNm es necesario para producir proteínas CFTR, las mutaciones de corte y empalme bloquean la síntesis de proteínas CFTR normales.
Una mutación de empalme ocurre cuando hay una alteración en la secuencia de ADN que cambia las instrucciones necesarias para generar correctamente el ARNm. Los ASO son pequeños fragmentos de ADN o ARN que se unen a la molécula de ARN y corrigen estas instrucciones para poder producir una proteína CFTR de larga completa.
Los oligonucleótidos, incluidos los ASO, proporcionan un enfoque terapéutico potencial para varios tipos de mutaciones de CFTR y ya se utilizan en el tratamiento de la atrofia muscular espinal, ciertas formas de distrofia muscular y otras enfermedades genéticas.
Terapia génica y edición de genes
Dos estrategias para restaurar la actividad de CFTR en personas con mutaciones raras o sin sentido, que podrían beneficiar a todas las personas con FQ independientemente de sus mutaciones, son la edición de genes y la terapia génica. Estas estrategias implican la reparación o sustitución del ADN.
La edición de genes utiliza el propio sistema de reparación del ADN de la célula para corregir la mutación en el ADN de la célula. La terapia génica es una técnica que suministraría ADN CFTR normal a las células.
Aunque la edición de genes y la terapia génica son prometedoras, pasarán muchos años antes de que este tipo de tecnología se pueda aplicar a la FQ. Lea más (en inglés) sobre la investigación más reciente que la Fundación está financiando sobre edición de genes y terapia génica.