Alrededor del 10% de las personas con fibrosis quística en Estados Unidos tienen dos mutaciones raras (incluidas “mutaciones sin sentido” y de sentido erróneo, defectos de empalme, cambios de marco, inserciones y deleciones). De estos, se supone que alrededor del 4% de estas personas tengan mutaciones que puedan responder a los moduladores CFTR que corrigen la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).
A través de un proceso llamado “theratyping” (ensayos clínicos donde se prueban medicamentos en personas específicas que tienen mutaciones extremadamente raras), la Fundación sobre la Fibrosis Quística (Cystic Fibrosis Foundation o CF Foundation, por sus nombres en inglés) respalda las pruebas de laboratorio para identificar las mutaciones que responden a los moduladores CFTR aprobados. Si alguno de los análisis arroja resultados positivos, la Fundación compartirá esto con el fabricante del fármaco.
Alrededor del 6% de las personas con fibrosis quística tienen una combinación de dos mutaciones raras y “sin sentido” que no producen la proteína CFTR. Debido a que estas personas no producen la proteína CFTR, no pueden beneficiarse de los moduladores CFTR disponibles. Es posible que otras personas con fibrosis quística no tomen moduladores porque no pueden tolerar los fármacos o no experimentan mucho beneficio clínico.
La Fundación está financiando muchos enfoques científicos para desarrollar nuevos tratamientos para esta población. Estos enfoques incluyen el desarrollo de tratamientos dirigidos a tipos específicos de mutaciones, así como terapias que podrían funcionar para cualquier mutación. También estamos financiando el estudio REACH, un estudio observacional para todas las personas con fibrosis quística que no toman moduladores CFTR, independientemente del motivo. Los participantes del estudio REACH participarán en visitas de investigación para recopilar información médica y muestras sin identificación, como análisis de sangre, para el análisis. Esta información ayudará a mejorar nuestra comprensión médica de la fibrosis quística y a avanzar en las nuevas terapias que son muy necesarias.
Terapias potenciales para "mutaciones sin sentido"
Las “mutaciones sin sentido” dan lugar a una señal de detención prematura en el ARN mensajero (ARNm). El ARNm es esencial para la producción de proteínas, actuando como una plantilla que transporta las instrucciones para ensamblar una proteína. La señal de detención prematura interrumpe las instrucciones, lo que hace que la producción de la proteína CFTR se detenga prematuramente. Esto lleva a una proteína acortada, no funcional que la célula reconoce como defectuosa y se destruye.
Se está realizando trabajo para detectar compuestos que podrían permitir que la maquinaria de fabricación de proteínas de la célula anule las señales de detención prematura para que pueda fabricarse una proteína de longitud completa. Estos compuestos se conocen como agentes para prevenir el detenimiento prematuro de creación de proteínas (readthrough agents, en inglés) porque podrían “revisar” las señales de detención prematura.
Las “mutaciones sin sentido” también acortan la cantidad de tiempo que el ARNm dura en la célula, por lo que disminuyen la cantidad de proteína que se puede producir. Por lo tanto, también estamos investigando formas de estabilizar selectivamente el ARNm para que no se degrade tan rápido.
La organización sin fines de lucro Southern Research, en colaboración con la Universidad de Alabama en Birmingham y la Fundación, ha utilizado un sofisticado proceso de selección para identificar compuestos en su biblioteca química que promueven la translectura y estabilizan el ARNm. Además, la Fundación ha desarrollado su propio proceso de detección y recolección de células con diferentes mutaciones que causan fibrosis quística para identificar compuestos que podrían valer la pena desarrollarse como fármacos. El laboratorio de la Fundación ha realizado pruebas de detección de más de 200.000 compuestos para identificar aquellos que pueden funcionar en las “mutaciones sin sentido” de la CFTR y garantizar un mayor desarrollo.
Los científicos del laboratorio también encabezaron una iniciativa para recolectar células de personas con fibrosis quística con diversas “mutaciones sin sentido”. Estas células se han almacenado en un banco en el laboratorio y son fundamentales para los estudios de selección para identificar o validar posibles nuevos fármacos y otras opciones de tratamiento. Las células pueden ponerse a disposición de las compañías y científicos de la fibrosis quística para avanzar en la investigación en esta área. La Fundación está recolectando estas células en la Universidad de Alabama en Birmingham como parte de un estudio llamado RARE.
Terapia de ARNm y terapia de genes
La terapia de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) es un posible tratamiento que podría funcionar para todas las personas con fibrosis quística, incluidas aquellas con mutaciones “sin sentido” y raras. La terapia de ARNm proporcionaría una nueva copia correcta del ARNm de la CFTR a las células, lo que les permitiría producir la proteína CFTR sana. Este tipo de terapia no afectaría el ADN propio de una persona, y los efectos no serían permanentes, lo que significa que la terapia debería volver a administrarse.
La terapia de genes, también denominada transferencia génica, es otro enfoque que podría funcionar para cualquier persona con fibrosis quística, independientemente de sus mutaciones. La terapia de genes consiste en proporcionar una nueva copia correcta del gen CFTR (ADN) a las células. Las células pueden usar la nueva copia del gen para crear el ARNm de la CFTR normal y la proteína CFTR funcional.
Hay dos estrategias de terapia de genes que se están explorando en la fibrosis quística:
- Integración de la terapia de genes, en la que la copia correcta del gen se convierte en una parte permanente del genoma de una persona.
- Terapia de genes no integradora, en la que la copia correcta del gen se suministra a las células, pero no es permanente y, por tanto, requerirá una nueva administración.
Actualmente, la terapia de ARNm y la terapia de genes para la fibrosis quística se están desarrollando como tratamientos inhalados que se dirigirán solo a los pulmones. Ambos tipos de terapia se están evaluando en ensayos clínicos en adultos con fibrosis quística. Visite la herramienta de ensayos clínicos (Clinical Trial Finder, por su nombre en inglés) para buscar los ensayos clínicos de terapia genética que están inscribiendo actualmente. Por ahora, la herramienta solo se ofrece en inglés. Si prefiere, puede contactar la navegadora de ensayos -- ella le ayudará.
Terapia con oligonucleótido antisentido
Se está explorando la terapia con oligonucleótido antisentido (ASO, por sus siglas en inglés) para corregir los efectos de mutaciones raras, como mutaciones de empalme, que alteran la producción de ARNm. Debido a que el ARNm es necesario para producir proteínas CFTR, las mutaciones de empalme evitan que las células produzcan proteínas CFTR normales.
Los ASO actúan uniéndose a la molécula de ARNm y corrigiendo las instrucciones para que se pueda crear una proteína CFTR de longitud completa.
Los oligonucleótidos, incluidos los ASO, proporcionan un posible enfoque terapéutico para varios tipos de mutaciones de la CFTR y ya se usan en el tratamiento de la atrofia muscular espinal, ciertas formas de distrofia muscular y otras enfermedades genéticas.
Estamos invirtiendo hasta $8,5 millones en fondos adicionales en SpliSense para respaldar un ensayo clínico de fase 2 de su ASO inhalado para personas con fibrosis quística que tienen la mutación de empalme 3849+10Kb C-to-T. El objetivo del ensayo clínico es generar una prueba de concepto para usar este tipo de tecnología para tratar a personas con fibrosis quística con ciertas mutaciones raras.
Edición de los genes
La edición de los genes es una estrategia que edita permanentemente el ADN de una célula, que podría usarse para corregir las mutaciones de la CFTR de una persona. Las estrategias de edición de los genes pueden estar dirigidas a mutaciones específicas o estar diseñadas para abordar muchas mutaciones con un solo enfoque. Una ventaja importante de la edición de los genes es que, a diferencia de la terapia de ARNm y la terapia de genes no integradora, que son ambas temporales, la edición de los genes tiene el potencial de proporcionar un beneficio terapéutico permanente. Las personas podrían requerir solo un tratamiento con una herramienta de edición de los genes a fin de tener un efecto duradero en su enfermedad.
Sin embargo, la tecnología de edición de los genes aún se encuentra en etapa muy temprana de desarrollo para la fibrosis quística. Debido a que realiza un cambio permanente en el ADN de una persona, presenta distintos riesgos y desafíos. Si bien la investigación de edición de los genes es prometedora, transcurrirán muchos años antes de que este tipo de tecnología pueda probarse en ensayos clínicos. Explore el proceso de investigación y desarrollo de medicamentos para ver la gama completa de terapias genéticas que buscamos para la fibrosis quística, incluidos estudios preclínicos de laboratorio sobre enfoques de edición de los genes.
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La información sobre el fármaco aprobada por la FDA está disponible en dailymed.nlm.nih.gov/dailymed (en inglés).